慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary diseases, COPD，慢阻肺）是一类重大的肺部损伤性疾病，在全球范围内患病人数数以亿计。病情中度以上的慢阻肺患者生活质量可受到严重影响，而进展为重度和极重度之后，患者往往可因肺脏结构大面积损坏导致呼吸衰竭和心血管并发症而死亡。目前慢阻肺治疗方法主要以减轻气流受限为主，但这些方法主要是对症治疗，未能真正有效地再生修复受损的肺组织或提升肺脏换气功能。针对这一急迫的临床需求，2024年2月14日，吉美瑞生超级器官研发中心首席科学家、同济大学医学院/附属东方医院左为教授，与广州医科大学附属第一医院钟南山院士、李时悦教授团队，及陆军军医大学附属西南医院戴晓天教授合作，在Science子刊、全球顶级转化医学刊物《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）期刊发表了题为“Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy”（“移植自体P63阳性肺前体细胞用于慢性阻塞性肺病的治疗“）的研究论文。论文报道了首个自体肺前体细胞移植的一期临床研究结果及相关的细胞转录组特征分析，证实肺前体细胞移植能够显著提升患者的肺换气功能，实现肺功能的逆转与再生修复，为人类退行损伤性疾病治疗带来了希望。目前，吉美瑞生更大规模的临床试验也正在患者招募和开展中（详见下文）。

图1.左为教授团队与钟南山院士等合作肺前体细胞治疗慢阻肺临床研究成果登上《科学-转化医学》

临床上相当一部分慢阻肺患者，特别是重度以上患者，除了气道炎症造成气道重塑引起的通气功能障碍之外，往往还伴有肺泡结构破坏，引起肺弥散换气功能(DLCO)降低。DLCO的降低与患者呼吸困难指数评分、运动能力评估、生活质量评分、急性加重发生率和预期生存期等显著相关，是慢阻肺患者预后相关性极高的独立预测因子，提高肺换气功能对改善患者生存率具有重要意义。然而，目前临床上慢阻肺稳定期普遍采取的治疗方法是长期吸入支气管扩张剂和糖皮质激素等，包括长效抗胆碱能药物、长效β2受体激动剂、吸入型糖皮质激素等，大规模临床观察的数据证实，这类药物虽然能够暂时缓解症状，但无法控制慢阻肺患者肺部损伤的持续进展和肺功能的持续下降， 对延长患者的生存期效果也非常有限。 因此，研究者们开始探索基于干细胞的新的再生医学方法，以期为慢阻肺患者提供新的治疗选择。

在成人肺部中，一类以P63, KRT5和SOX9为标志的支气管上皮基底层来源的前体细胞能够响应肺部的大规模损伤、具备具有分化为多种肺部上皮细胞的潜能，直接参与肺泡结构的修复和再生。左为教授带领团队开发了人P63+肺前体细胞(P63+ LPC)的分离扩增专利技术R-Clone，并发明了LPC的肺内移植方法。2016年吉美瑞生与戴晓天教授团队合作，在首次成功分离扩增了2例支气管扩张症患者的自体P63+ LPC，并将其用于自体肺内移植治疗。治疗半年后观察到了良好的安全性和对肺功能的显著提升作用（Ma, Protein & Cell, 2018等），后续长达8年的随访中，也观察到患者肺功能的稳定改善。上述研究背景为后续更大规模和更高水平的临床研究奠定了基础。

图2.  图示支气管上皮基底层来源的P63+ LPC（左图来自Janes SM，2022； 右图来自左为课题组）及其用于临床治疗的流程。

本项研究报道了一项前后为期6年的，研究者发起的，开放标签、对照临床研究，用于评价自体P63+ LPC移植治疗慢阻肺的安全性及治疗效果。研究对象为全球慢阻肺诊断标准（GOLD）下II~IV期慢阻肺的患者且弥散功能指标（DLCO）小于80%的患者，其中绝大多数受试者为重度或极重度慢阻肺患者。研究共有20名受试者完成了试验和随访，包括接受标准治疗（SOC）的3名对照组受试者和接受标准治疗+细胞治疗的17名受试者，两组受试者的基线数据无统计学差异。其中，治疗组的P63+ LPC通过支气刷检取样，在吉美瑞生的GMP车间里经过R-Clone专利体系培养扩增后，经过严格的质量控制之后，最终经纤维支气管镜以0.7~5.2x10⁶细胞/Kg体重的剂量移植到患者自身肺部。

安全性方面，细胞治疗组整体表现良好，没有严重不良时间发生或肿瘤发生。疗效评价方面，细胞治疗12周后，70.6%细胞治疗组受试者的DLCO达到临床获益的显著改善（p-value=0.008）。此外，细胞治疗组的受试者运动能力（6分钟步行距离）和生活质量（SGRQ问卷）改善趋势也优于对照组，其中66.7%细胞治疗组受试者6分钟步行距离增加了30米以上，而对照组无人达到此标准，两者呈现显著统计学差异(p-value=0.036)。值得关注的是，对于微小肺气肿型的慢阻肺患者，细胞治疗后通过CT影像能够观察到肺气肿区域得到明显修复。

综上，本研究是第一个正式发表的基于肺脏再生机理的细胞治疗临床试验。试验的成功为慢阻肺的治疗提供了一种全新的的策略，有望为全球饱受慢阻肺病痛折磨的数亿患者带来更有效的治疗选择。2023年9月，左为教授在业内权威的欧洲呼吸大会(ERS Conference)上首次报告了本研究的数据结果，引起了全球呼吸领域的高度关注，并将成果选为了大会年度三项最重要进展之首，在官方新闻发布会上向全球媒体发布。目前，该前体细胞疗法已于2020年获得国家药监局的药物临床试验默示许可，用于慢阻肺II期（CXSL2100091）和特发性肺纤维化I/II期（CXSL900019）注册临床试验，以进一步评价自体LPC肺内移植疗法的安全性和有效性。该项目主要受吉美瑞生公司资助，同时也受重点研发计划干细胞专项、国家自然科学基金项目、生物技术药物国家创新中心“揭榜挂帅“项目及江苏省重点研发计划的经费支持。

图3. 吉美瑞生左为教授出席欧洲呼吸大会官方新闻发布会

项目申办方吉美瑞生(Regend Therapeutics) 作为全球呼吸疾病细胞治疗领域内领先的创新企业，从2016年开始，吉美瑞生即开创性的利用前体细胞再生修复组织器官的天然机制，开始探索基于肺脏再生机理来治疗肺脏退行损伤疾病。公司团队早在2016年就与同济大学附属东方医院合作，获批成为国家卫健委和药监局首批干细胞临床研究项目备案企业。之后先后在2020年和2021年获得国家药监局临床批件，开展肺前体细胞的药品注册临床试验，目前累计完成近150例患者的临床入组。 其中，用于慢阻肺治疗的核心产品全球首创肺前体细胞新药REGEND001预计有望于2024年下半年进入III期临床。

目前REGEND001治疗慢阻肺（COPD）和特发性肺纤维化（IPF）正在包括广州医科大学附属第一医院、中日友好医院、上海交通大学瑞金医院、北京协和医院等在内的十余家医疗机构开展。目前正面向全国各地区招募患者，咨询报名方式如下：

1.咨询电话：13651613710、15821807931

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